View Project

Norwegian AI Directory

Mapping protein-membrane interfaces for a better description of the protein-lipid interactome


Description:

Proteiner er naturens byggesteiner, men også mye mer enn det: de er dedikerte og dyktige arbeidere som hver og en fyller en spesifikk rolle. Proteiner er ganske store molekyler og består av tusener av atomer. Når ett eller flere viktige proteiner ikke fungerer som det skal i menneskekroppen, kan det potensielt føre til sykdom. Selv om proteiner er relativt store sammenlignet med mange andre molekyler, er de fremdeles ganske små av størrelse og vanskelige å observere direkte. Derfor er det ofte praktisk å bygge molekylære modeller ved hjelp av datamaskiner, og slik simulere oppførselen deres med såkalte molekyldynamikk simuleringer. Disse datamaskinmodellene er basert på grunnleggende fysiske og kjemiske prinsipper, og simuleringene har vist seg nyttige for å lære mer om hvordan, for eksempel, proteiner binder seg til cellemembraner eller for å beregne styrken på kreftene mellom protein(er) og membran(er). Datamaskiner er også nyttig for å samle og analysere de store mengdene av biologiske data som allerede finnes tilgjengelig i offentlige databaser. Ved hjelp av denne metoden kan man for eksempel sammenligne mange proteiner og muligvis oppdage fellestrekk i deres aminosyresammensetning eller tredimensjonale struktur. I dette prosjektet fokuserer vi på en bestemt type proteiner som virker på celleoverflaten eller på overflaten av organeller. De binder seg til biologiske membraner akkurat lenge nok til å utføre sin oppgave der, for så å forlate denne når jobben er gjort. Slike protein kalles perifære membran proteiner. Vårt mål er å finne ut hvilke krefter som hjelper proteinene å nå celleoverflaten og hvilke krefter som er avgjørende for hvor lenge de skal forbli på overflaten. For å nå dette målet følger vi to tilnærminger. Den første er en top-down-tilnærming der vi gjør statistisk analyse av en stor samling av perifere proteiner. Den andre er en bottom-up-tilnærming der vi bruker metoder som er veldig presise for å studere et lite antall proteiner: molekylsimuleringer gjør det mulig å simulere oppførselen til et molekyl på en måte som ligner in vitro-forhold. Vi kan ganske nøyaktig beregne kreftene som virker mellom proteinet og membranen. Lærdom fra molekylære simuleringer vil bli sammenlignet med resultatene fra top-down-tilnærmingen. Det første og kritiske trinnet i top-down-tilnærmingen er å samle og kurere et datasett med perifere proteiner. Basert på den publiserte litteraturen i feltet og analyse av mengde relevante data i offentlige databaser, har vi identifisert flere proteinfamilier som kan inkluderes i studien. Vi har allerede samlet struktur- og sekvensdata for noen familier, og implementert en automatisert pipeline for datainnsamling og analyse, inkludert et statistisk rammeverk for dataanalyse. Vi har identifisert strukturelle mønstre og spesifikke aminosyre sammensetninger som kjennetegner membran-binding regioner. Vi har valgt korte peptidmodeller, så vel som mer komplekse proteiner som fosfolipase og lipidoverføringsproteiner. Vi har gjennomført svært lange simuleringer ved bruk av nasjonale datamaskiner med høy ytelse. Dette gir oss innsikt i måten peptidene og proteinene gjenkjenner lipider på membranoverflaten. Blant aminosyrer identifisert i top-down tilnærmingen er det tre typer som vi så langt har sett nærmere på i simuleringer av enkelte proteiner. Vi har vi kunne vise hvorfor de er viktig for protein-membran binding, og hvordan de gjenkjenner visse type lipider.


Project leader: Nathalie Reuter

Started: 2019

Ends: 2022

Category: Universiteter

Sector: UoH-sektor

Budget: 1e+07

Institution: UNIVERSITETET I BERGEN

Address: